Cholinesteraseremmers (organofosforzure esters en carbamaten)

Deze tekst is bedoeld voor professionelen. Het is mogelijk dat je niet alle gebruikte termen begrijpt.

Atropine

Atropine is een competitieve antagonist van het acetylcholine t.h.v. muscarinereceptoren en centraal cholinergische synapsen.

Bij intoxicatie wordt het toegediend volgens onderstaand schema:

Klassiek schema:

• Volwassenen: 2 mg IV, om de 5 - 10 min tot atropinisatie op geleide van een verminderde bronchiale secretie. Daarna gaat men atropine toedienen als er opnieuw muscarinerge symptomen optreden; gewoonlijk om de 1 tot 4 uur. Bij ernstige intoxicatie waar atropinisatie voor meerdere dagen moet doorgevoerd worden, kan een continu infuus: 0.02 mg - 0.08 mg/kg/uur worden aangewend.

• Kinderen: 0,05 mg/kg om de 2 - 10 min tot atropinisatie. Deze dosis kan herhaald worden om de 1-4 uur. Kinderen werden ook behandeld met een continu infuus gestart aan 0.025 mg/kg/h.

Het is dikwijls noodzakelijk grote dosissen atropine te geven, om atropinisatie te bekomen (soms is een totale dosis van 1 - 2 gr/dag noodzakelijk).

Alternatief schema:

Versnelde atropinisatie gevolgd door een continu infuus.

Een studie van Albedin et al. heeft aangetoond dat bij volwassenen met een organofosfaten intoxicatie, die behandeld werden met versnelde atropinisatie gevolgd door en continu infuus, de mortaliteit significant verminderde (8 % tegenover 22 %) tegenover het klassieke toedieningsschema.

• Versnelde atropinisatie: men start met 1 mg atropine iv. Indien de patiënt geen enkel symptoom heeft van atropinisatie na 5 min, dan dient men tussen de 1,8 mg en 3 mg atropine toe. Vijf min wachten; indien nog geen effect dan dient men het dubbele van de voorgaande dosis toe (3,6 - 6 mg). Dit kan men herhalen om de 5 minuten en telkens de voorgaande dosis verdubbelen tot atropinisatie (belangrijkste parameter is bronchussecretie en de hartfrequentie van 80 - 100/min)

• Continu infuus: na atropinisatie gaat men een continu infuus aanleggen, waarbij per uur 10 tot 20 % van de totale dosis die initieel nodig was, wordt toegediend bv. de patiënt kreeg 1 mg + 2 mg + 4 mg + 8 mg = 15 mg toegediend; dan zal in het continu infuus 1,5 mg tot 3 mg/h. worden toegediend.

Atropine bestrijdt de muscarinesymptomen en de symptomen van het centraal zenuwstelsel, echter niet de nicotine verschijnselen. Daartoe kan men oximes toedienen. De cholinesterasereactivatoren pralidoxime (Contrathion®) en obidoxime (Toxogonin®) reactiveren het acetylcholinesterase door het verbreken van de covalente binding in het organofosfaat-cholinesterasecomplex.
Bij intoxicatie met carbamaten worden geen reactivatoren toegediend, omdat de binding aan het cholinesterase omkeerbaar is binnen een tijdsduur van ± 8 u.

Pralidoximemethylsulfaat (Contrathion®)

Na ATROPINISATIE wordt PAM zo vlug mogelijk toegediend binnen de 24 - 48 uur na de blootstelling.

Nochtans, sommige patiënten die hun oximebehandeling later krijgen (2 - 6 dagen na de blootstelling) kunnen hier ook nog baat bij hebben en de volgende mechanismen kunnen hierbij een rol spelen:

• Vertraagde absorptie door inname van grote hoeveelheid.
• Het vertraagd vrijstellen van organofosfaten uit het vetweefsel, bij uiterst lipofiele organofosfaten zoals fenthion.
• Agentia die zorgen voor een traag verouderen (“aging” ) van de enzymes vb. parathion.

Indicaties: spierfasciculaties, spierkrampen, ademhalingsdepressie en na atropinisatie.

Doseringsschema:

Men kan opteren voor een schema gebaseerd op een oplaaddosis, gevolgd door een continu infuus of anderzijds voor een herhaald intraveneus toedienen van het oxime. De tendens bestaat om het continu infuus als voorkeursbehandeling te beschouwen.

Continu infuus:

• Volwassenen: initieel 1 - 2 gram iv verdund in 100-150 ml fysiologisch serum over 30 minuten, onmiddellijk gevolgd door 500 mg/uur continu infuus o.v.v. een 2.5 % oplossing in fysiologisch serum.

Deze toediening kan meerdere dagen duren (4 - 6 dagen tot 22 dagen).

(Bij pulmonair oedeem: 5 % oplossing gebruiken).

• Kinderen: initieel 25 - 40 mg/kg (maximum 1 gram) iv over 30 min als een 5 % oplossing in fysiologisch serum, onmiddellijk gevolgd door 10 - 20 mg/kg/uur (maximum 500 mg/uur).

Herhaalde bolus toediening:

• Volwassenen: 1 - 2 gram iv verdund in 100-150 ml fysiologisch serum in 30 minuten.

• Kinderen: 25 - 40 mg/kg (maximum 1 gram/dosis) in een 5 % oplossing in fysiologisch serum in 30 minuten.

Deze dosis kan herhaald worden 1 uur na de initiële toediening als er nog spierzwakte en spierfasciculaties optreden.

Deze dosis herhalen met een interval van 6 - 12 uur gedurende 24 - 48 uur. Voor sommige organofosfaten zal die toediening veel langer duren.

Wanneer kan de pralidoxime toediening stopgezet worden?

Geen duidelijke aanbevelingen: men moet titreren naar de klinische toestand van de patiënt en rekening houdend met de aard van het betrokken organofosfaat. Men moet pralidoxime toedienen, zolang atropine nodig is om de cholinerge symptomen te controleren en tot een duidelijk klinische verbetering optreedt.

Opletten voor nicotinerge symptomen:

• Indien deze afwezig blijven gedurende 24 uur, dan de therapie stopzetten.
  De dosis wordt progressief afgebouwd met 25 % om de 8 uur.

• Bij het terug optreden van de symptomen, moet een bolus van 1 gram pralidoxime toegediend worden gevolgd door een continu infuus.

OPGELET: Pralidoxime moet traag IV toegediend worden < 200 mg/min.

Te vlugge toediening kan leiden tot tachycardie, laryngospasme, spierstijfheid.

Nevenwerkingen van pralidoxime:

Troebel zicht, diplopie, hoofdpijn, nausea, hypertensie, hyperventilatie.

De maximale dosis pralidoxime voor een volwassene is 12 g/24 h (500 mg/h).

Obidoxime (Toxogonin®)

Deze reactivator is minder beschikbaar in België, er is klinische ervaring in Duitsland, Nederland.

• Volwassenen: initieel 250 mg traag IV. Gevolgd door een continu infuus van 750 mg/24 uur.

• Kinderen: 3 - 6 mg/kg traag IV over 5 minuten.

Referenties

• Tang, Xue, Wang, Ruilan, Xie, Hui, Hu, Jiachang, Zhao, Wenbiao, Repeated pulse intramuscular injection of pralidoxime chloride in severe acute organophosphorus pesticide poisoning. The American journal of emergency medicine 2013/06/01; 31(6): 946-9. PMID 23680326.

• Karakus, Ali, Celik, Muhammet Murat, Karcioglu, Murat, Tuzcu, Kasim, Erden, Ersin Sukru, Zeren, Cem, Cases of organophosphate poisoning treated with high-dose of atropine in intensive care unit and the novel treatment approaches. Toxicology And Industrial Health 2012/09/25; PMID 23012340.

• Abedin, Mohammed Joynal, Sayeed, Abdullah Abu, Basher, Ariful, Maude, Richard J., Hoque, Gofranul, Faiz, M.A., Open-label randomized clinical trial of atropine bolus injection versus incremental boluses plus infusion for organophosphate poisoning in Bangladesh. Journal of medical toxicology: official journal of the American College of Medical Toxicology 2012/06/01; 8(2): 108-17. PMID 22351300.

• Brooks, Daniel E., Levine, Michael, O'Connor, Ayrn D., French, Robert N.E., Curry, Steven C., Toxicology in the ICU: Part 2: specific toxins. Chest 2011/10/01;140(4):1072-85. PMID 21972388.

• Eddleston, Michael, Eyer, Peter, Worek, Franz, Juszczak, Edmund, Alder, Nicola, Mohamed, Fahim, Senarathna, Lalith, Hittarage, Ariyasena, Azher, Shifa, Jeganathan, K., Jayamanne, Shaluka, von Meyer, Ludwig, Dawson, Andrew H., Sheriff, Mohamed Hussain Rezvi, Buckley, Nick A., Pralidoxime in acute organophosphorus insecticide poisoning--a randomised controlled trial. PLoS medicine 2009/06/30;6(6):e1000104. PMID 19564902.

• Eddleston M., Szinincz L., Ever P., Buckley N., Oximes In Acute Organophosphorus Pesticide Poisoning: A Systematic Review Of Clinical Trials. Quarterly Journal of Medicine - Monthly Journal of the Association of Physicians, 2002/05/..; 95(5): 275-283.

• Thiermann H., Eyer F., Felgenhauer N., Pfab R., Zilker T., Eyer P., Worek F., Pharmacokinetics of obidoxime in patients poisoned with organophosphorus compounds. Toxicology Letters 2010/09/01;197(3):236-42. PMID 20542100.

• Eyer, Florian, Worek, Franz, Eyer, Peter, Felgenhauer, Norbert, Haberkorn, Mike, Zilker, Thomas, Thiermann, Horst, Obidoxime in acute organophosphate poisoning: 1 - clinical effectiveness. Journal Of Toxicology. Clinical Toxicology 2009/09/01; 47(8): 798-806. PMID 19778163.

• Nelson, Lewis S., Hoffman, Robert S., Lewin, Neal A., Goldfrank, Lewis R., Howland, Mary Ann, Flomenbaum, Neal E., Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 2011/../..;(9).

• MICROMEDEX(R), Healthcare Series Vol. 159, Truven Health Analytics Inc.