Behandeling van paracetamol-intoxicaties

Deze tekst is bedoeld voor professionelen. Het is mogelijk dat u niet alle gebruikte termen begrijpt.

Download hier de Paracetamol orale dosis flow-chart (A3 formaat)

1.  INLEIDING

Bij een overdosering van paracetamol raken de twee belangrijkste omzettingsroutes in de lever (glucuronidering en sulfatering), die normaal voor het grootste deel van het metabolisme van paracetamol instaan, verzadigd. Dit heeft tot gevolg dat er door een derde omzettingsroute (oxidatie via het cytochroomP450) een overmaat aan NAPQI (N-Acetyl-P-BenzoQuinone-Imine) wordt gemaakt. Dit NAPQI wordt in normale omstandigheden volledig gebonden aan glutathion en is dan niet toxisch. Maar door deze grotere productie is er een verzadiging van het glutathion en het niet gebonden NAPQI is toxisch voor de levercellen.

NAC (N-Acetylcysteïne) dient als glutathion donor en kan zo de overmaat NAPQI weer binden. Als bijkomend effect zou NAC een herstellende werking hebben op de levercellen en vermindert het een eventueel opgetreden hersenoedeem. Daarom is het interessant om zelfs 24 uur na inname nog NAC te geven.

De ernst van de leverbeschadiging hangt af van verschillende factoren zoals de ingenomen hoeveelheid, een voorafgaande leverbeschadiging, de glutathion reserves, de aanmaakcapaciteit voor glutathion, de ernst van de inflammatoire reactie op de levercel beschadiging en mogelijks zijn er nog andere factoren.

Dit verklaart waarom er individueel sterk verschillende reacties kunnen zijn op een zelfde dosis van paracetamol.

Heel uitzonderlijk zijn er, na een inname van een normale dosis, ernstige leverbeschadigingen beschreven met soms zelfs een fatale afloop. Daar men hiervoor tot nu toe geen afdoende verklaring heeft kunnen vinden, beschouwt men dit als idiosyncratische reacties.

2.  SAMENVATTING

Voor de aanpak van een paracetamol-intoxicatie bestaat er geen éénduidige internationale richtlijn.

Om te bepalen vanaf welke spiegel in het bloed men start met therapie, bestaan er nomogrammen. Dit zijn grafieken waarop men het resultaat van de paracetamol-bepaling kan uitzetten. Indien men boven de lijn zit start men de therapie. Deze lijn start pas vanaf 4 uur na inname, omdat dan pas de distributie volledig is. Deze lijn loopt door tot 24 uur na inname. De meest gebruikte nomogrammen zijn die waarbij men start vanaf 200 mg/L gemeten op 4 uur (UK) (1) en die waarbij men start vanaf 150 mg/L (VS, Australië, Nieuw-Zeeland…) gemeten op 4 uur (2). Wij stellen voor deze laatste te gebruiken (zie figuur 1). Deze nomogrammen gelden alleen voor een éénmalige inname.

Als er risicofactoren (zie tabel 1) aanwezig zijn, wordt er voorgesteld om bovenstaande waarde te halveren. Men zou dan al vanaf 75 mg/L op 4 uur na inname beginnen met therapie. Er is nog discussie of chronisch alcoholgebruik wel een risicofactor is (3,4).

Ook over de ingenomen hoeveelheid zijn er verschillen tussen de verschillende centra. In de UK start men vanaf 150 mg/kg (bij risicofactoren 75 mg/kg) en in de meeste andere landen vanaf 200 mg/kg (100 mg/kg bij risicofactoren). Wij stellen voor om de 150 mg/kg grens (75 mg/kg bij risicofactoren) te gebruiken.

Over het tijdstip van het starten van de therapie is men het over het algemeen eens. Men heeft tot 8 uur na inname (éénmalig) de tijd om met de therapie te starten. Na 8 uur begint het risico op ernstige leverbeschadiging snel op te lopen.

In grote lijnen komen de eerste stappen voor een éénmalige inname dus hier op neer:

Resultaat paracetamol bepaling

• Indien binnen de 8 uur na inname gekend: wacht op dit resultaat en zet uit op nomogram.

• Pas na 8 uur gekend + ingenomen hoeveelheid > 150 mg/kg (75 mg/kg bij risico factoren): start direct therapie zonder resultaat af te wachten.
  

• In geval van twijfel over het tijdstip van inname of de ingenomen hoeveelheid: start therapie.

3.  NOMOGRAM EN RISICOFACTOREN

Figuur 1. NOMOGRAM

OPGELT: Bij RISICOFACTOREN mag de concentratie maar de helft bedragen van de waarde op de grafiek!
Vb: Op 7 uur mag de spiegel maximaal 45 mg/L zijn.

LICHAAMSGEWICHT

Indien het lichaamsgewicht meer dan 110 kg is, bereken dan het aantal mg/kg als zijnde het gewicht 110 kg.

Tabel 1. RISICOFACTOREN

• Malnutritie, eetstoornissen, AIDS, mucoviscidose, Hepatitis C.
• Enzyminductie: behandeling met carbamazepine, phenytoïne, phenobarbital, rifampicine, primidone, rifabutine, efavirenz, St.-Janskruid…
  (Een gestegen γ GT kan wijzen op enzym inductie )
• Eenheden alcohol/week: Vrouw: > 14; Man: >21.

4.  CONCRETE AANPAK

4.1 EENMALIGE INNAME

Bij een inname van minder dan 150 mg/kg (bij risicofactoren < 75 mg/kg) is er geen therapie nodig.

Meerdere innamen gedurende een periode van minder dan 8 uur kunnen voor de praktische aanpak beschouwd worden als een eenmalige inname (5). Het tijdstip van inname is dan het uur van de eerste inname.

Opname binnen de 8 uur na inname:

Geef aktieve kool bij een opname binnen 1 uur na inname. Bij preparaten met vertraagde werking kan aktieve kool tot 2 uur na inname gegeven worden.

Doe de aangeraden labotesten (zie punt 7). Indien het resultaat van de paracetamol-bepaling (ten vroegste 4 uur na inname) gekend is binnen de 8 uur na inname, kan men hierop wachten vooraleer men NAC start. Het is pas na acht uur na inname dat er een kans is op levertoxiciteit. Bovendien voorkomt men zo de eventuele bijwerkingen van NAC bij mensen die het achteraf gezien niet nodig hadden. Deze bijwerkingen treden in een hogere frequentie op bij lagere paracetamol spiegels.(6)

Indien het resultaat van de paracetamolspiegel beneden de lijn van het nomogram (zie figuur 1) ligt, is er geen therapie nodig of mag ze gestopt worden. Boven de lijn starten of doorgaan met NAC. LET OP: houd met het interpreteren van het nomogram rekening met risicofactoren en ook met vertraagde opname (zie punt 4.4)!

Opname tussen 8 en 36 uur na inname:

Start direct met NAC en doe de testen bij opname. Bij afwezigheid van klinische symptomen, een normale ALT/AST en een normale paracetamolspiegel - tot 24 uur na inname onder de curve (zie figuur 1) of hierna niet meer detecteerbaar - kan de NAC stopgezet worden.

Opname meer dan 36 uur na inname:

Bij symptomen direct met NAC starten. Doe bij iedereen de testen bij opname. Is het Paracetamol onder de detectielimiet, het ALT/AST, INR en creatinine normaal start dan niet met NAC of stop een eventueel ingezette therapie.

Inname tijdstip niet gekend:

Start direct met NAC. Is de paracetamolspiegel onder de detectielimiet, het ALT/AST normaal en zijn er geen klinische symptomen dan kan de NAC stopgezet worden.

Bij het einde van de therapie:

Aan het einde van de therapieën is een nieuwe bepaling van paracetamol, ALT/AST en INR aangewezen. Is één van deze verhoogd dan is er nog een extra dosis van 100 mg/kg gedurende 16 uur nodig. Ook een controle van het creatinine is nuttig.

4.2 CHRONISCHE INNAME

Bij een chronische inname zijn er meerdere innamen gedurende een periode van meer dan 8 uur.

Bij een chronische inname kunnen we geen gebruik maken van het nomogram. Het belangrijkste is dan de ingenomen hoeveelheid en in een tweede fase het laboratoriumonderzoek.

Bij een gemiddelde inname van meer dan 150 mg/kg/dag en bij aanwezigheid van symptomen of alles in minder dan 24 uur ingenomen, direct NAC starten en de testen bij opname doen (zie punt 7). Voor kinderen die gedurende meer dan 2 dagen paracetamol hebben ingenomen, daalt deze grens naar 100 mg/kg/dag en bij aanwezigheid van risicofactoren (zowel bij kinderen als volwassenen) naar 75 mg/kg/dag. Bij afwezigheid van symptomen kan men wachten met therapie tot minste de resultaten van de levertesten gekend zijn.

Indien:

• Paracetamol niet aantoonbaar.
• EN ALT en/of AST normaal zijn.
  
  geen therapie of Stop NAC therapie

Bij een overdosering van minder dan 150 mg/kg/dag (grenzen voor kinderen, risicofactoren zie boven) is er geen therapie nodig.

Aan het einde van de therapie is een nieuwe bepaling van paracetamol, ALT/AST en INR aangewezen. Is een van deze verhoogd dan is er nog een extra dosis van 100 mg/kg gedurende 16 uur nodig. Ook een controle van creatinine is nuttig.

4.3 ONBEKENDE INNAME (tijdstip en/of hoeveelheid)

Indien men niet 100% zeker is dat er < 150 mg/kg(/dag) (bij risicofactoren < 75 mg/kg(/dag)) ingenomen is, start NAC en doe de labotesten (zie punt 7).

4.4 VERTRAAGDE OPNAME

Bij een vertraagde opname door bijvoorbeeld paracetamol met verlengde werking, of bij inname van opiaten of anticholinergica is het aangewezen 4 - 6 uur na een eerste bepaling van paracetamol een tweede bepaling te doen (7). Door de vertraagde opname kan het gebeuren dat de eerste bepaling nog onder de curve zit, maar de tweede er wel boven zit.

4.5 KINDEREN (< 6 jaar)

De aanpak bij kinderen is in grote lijnen dezelfde als deze voor volwassenen.

Het enige verschil is dat er aangeraden wordt om bij kinderen die gedurende meer dan 2 dagen meer dan 100 mg/kg/dag hebben ingenomen toch al paracetamol en ALT/AST te bepalen (bij volwassenen ligt deze grens op 150 mg/kg) (8).

4.6 NEONATI

Neonati die na een iatrogene overdosering snel met NAC behandeld worden vertonen geen ernstige symptomen. In een artikel van 2012 (14) is er sprake van overdoseringen van 136 tot 446 mg/kg allen met een goedaardige afloop.

4.7 ZWANGERE VROUWEN

De aanpak is juist hetzelfde als bij niet-zwangere vrouwen.

4.8 INTRAVENEUZE TOEDIENING (volwassen en kinderen)

Op basis van verschillende gepubliceerde gevallen stellen ze in de UK voor om bij een éénmalige IV toediening van meer dan 60 mg/kg met NAC te starten (9).

Indien men niet zeker is van de hoeveelheid is het aangeraden om te starten als de paracetamol concentratie 4 uur na toediening > 50 mg/l  is. Deze twee richtlijnen behelzen een zeer voorzichtige aanpak, omdat men niet over voldoende data beschikte.

Ondertussen heeft men meer gegevens en stelt men voor om de grens voor een eenmalige IV overdosering op 150 mg/kg te leggen.(15,16)

5.  NAC THERAPIE

Voorkeur wordt gegeven aan de 21-uurs IV therapie. Deze heeft het voordeel dat ze korter is dan de orale therapie, het probleem van de moeilijke orale inname (slechte smaak…) omzeilt en dat er zeker geen interferentie is met eventueel toegediende actieve kool. Het enige nadeel is dat de bijwerkingen van NAC soms wat ernstiger zijn.

Om deze bijwerkingen te vermijden, raden sommigen aan om de eerste dosis over 30 minuten of zelfs één uur te geven (10). Anderen zeggen dat dit geen verschil maakt (11).

Volwassenen:

1. 150 mg/kg NAC in 200 ml 5 % dextrose over 15 of 30 minuten.

2. Eén uur na start therapie 50 mg/kg NAC in 500 mL 5 % dextrose over 4 uur.

3. 100 mg/kg NAC in 1000 ml 5 % dextrose over 16 uur.

Kinderen

1. 150 mg/kg NAC in 3 mL/kg 5 % dextrose over 15 of 30 minuten.

2. Eén uur na start therapie 50 mg/kg NAC in 7 ml/kg 5 % dextrose over 4 uur.

3. 100 mg/kg NAC in 14 ml/kg 5 % dextrose over 16 uur.

In plaats van dextrose mag ook een 0.9 % fysiologische zoutoplossing gebruikt worden.

Doe controle testen aan het einde en herhaal desnoods de 100 mg/kg dosis.

OPMERKING: ook na 24 uur heeft het nog zin om NAC te geven. Bij zeer grote innamen kan er nog paracetamol in het bloed aanwezig zijn. Bovendien zou NAC een effect hebben op de leverregeneratie en de vermindering van het hersenoedeem.

Het enige product voor IV NAC momenteel op de Belgische markt is Lysomucil^®. Dit zijn ampullen van 3 ml. Ze bevatten 100 mg/ml acetylcysteïne.

6.  BIJWERKINGEN NAC

De meest voorkomende bijwerkingen zijn lichte symptomen zoals nausea, braken en rash. Zelden ziet men urticaria, bronchospasme, hypotensie, angio-oedeem en één enkele keer een hartstilstand. Deze laatste trad op bij een therapie met NAC, gestart 2 uur na inname bij een verhoogde paracetamol-spiegel bepaald 2 uur na inname (12).

Er zijn tot nu toe 4 sterfgevallen bekend bij een therapie met NAC, maar het verband ermee is niet altijd duidelijk (6). Twee van deze patiënten kregen een belangrijke intraveneuze overdosis (10 x normale dosis), één astma patiënt kreeg ernstige ademhalingsproblemen 5 minuten na de start van NAC en overleed na 1 week. Het klinische verloop van het laatste geval is onduidelijk in de literatuur.

Enkele gegevens:

• Frequentie (23 - 48 %) IV en PO gelijk.

• Frequentie:

  • Hoger bij lagere concentraties paracetamol.

  • Hoger bij astmapatiënten.

  • Hoger bij vrouwen.

• Ernst: IV > PO

• Oorzaak: Histamine uit basofielen en neutrofielen? Het gaat dus niet om een klassieke allergische reactie.

Aanpak bijwerkingen NAC:

• Rash:

  • Geen R/.

  • NAC verder geven aan de helft van de snelheid (indien er geen verbetering optreedt: antihistaminica).

• Urticaria:

• Antihistaminica.

• NAC verder geven aan de helft van de snelheid.

• Angio-oedeem/respiratoire symptomen:

  • Antihistaminica en symptomatische therapie.

  • Stop NAC en start bij afwezigheid van symptomen na 1 uur opnieuw aan de helft van de snelheid (6).

7.  LABOTESTEN

Bij opname: deze testen dienen om een mogelijke intoxicatie te bevestigen, lever- en nierfunctie te controleren, enzyminductie (risicofactor) na te gaan, een vroegtijdige acidose te detecteren en om een referentie te hebben voor eventuele latere bepalingen.

• Paracetamol (ten vroegste 4 uur na inname).

• ALT/AST, γ GT en INR.

• Creatinine en ureum.

• Bloedgassen.

• Glucose (alleen bij chronische inname of inname > 24 uur geleden).

Tijdens therapie: om na te gaan of er zich ondanks de ingestelde therapie toch geen lever- en/of nierpathologie ontwikkelt.

• ALT/AST, INR.

• Creatinine.

Bij het einde van de therapie: om na te gaan of er eventueel nog een bijkomende NAC dosis moet gegeven worden en om de nierfunctie te controleren.

• Paracetamol.

• ALT/AST, INR.

• Creatinine.

Plaats van sommige testen:

γ GT: gestegen bij alcohol gebruik en inname van enzyminductoren zoals barbituraten en fenytoine. (RISICOFACTOREN!).

INR: alleen een INR van > 1.3 heeft belang, INR stijgt licht als gevolg van NAC therapie.

Creatinine: soms is er een nierinsufficiëntie zonder leverpathologie.

Ureum: een laag ureum kan passen bij risicofactoren zoals malnutritie, eetstoornissen, AIDS en mucoviscidose.

Bloedgassen: om een metabole acidose aan te tonen, die soms vroegtijdig kan optreden bij een massieve inname.

Glucose: soms ontstaat er een hypoglycemie.

8.  LEVERTRANSPLANTATIE

Selectie criteria voor levertransplantatie (13):

• Arteriële pH < 7.3.

of

• Encefalopathie > graad 2. 

• en Creatinine > 3.4 mg/dL. 

• en INR > 6.5.

of

• arterieel lactaat >3.5 mmol/l bij opname.

• of > 3.0 mmol/l 24 uur na inname of na perfusie.

9.  LITERATUUR

1. Wallace C.I., Dargan P.I., Jones A.L., Paracetamol overdose: an evidence based flowchart to guide management. Emerg Med J. 2002 May;19(3):202-5.

2. Daly F.F., Fountain J.S., Murray L., Graudins A., Buckley N.A., Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand - explanation and elaboration. Med J Aust 2008 Mar 3; 188 (5): 296-301.

3. Buckley N.A., Srinivasan J., Should a lower treatment line be used when treating paracetamol poisoning in patients with chronic alcoholism?: a case for. Drug Saf. 2002;25(9):619-24.

4. Dargan P.I., Jones A.L., Should a lower treatment line be used when treating paracetamol poisoning in patients with chronic alcoholism?: a case against. Drug Saf. 2002;25(9):625-32.

5. Daly F.F., O'Malley G.F., Heard K., Bogdan G.M., Dart R.C., Prospective evaluation of repeated supratherapeutic acetaminophen (paracetamol) ingestion. Ann Emerg Med.2004 Oct;44(4):393-8.

6. Sandilands E.A., Bateman D.N., Adverse reactions associated with acetylcysteine. Clin Toxicol (Phila). 2009 Feb;47(2):81-8.

7. Cetaruk E.W., Dart R.C,, Hurlbut K.M., Horowitz R.S., Shih R., Tylenol Extended Relief overdose. Ann Emerg Med. 1997 Jul;30(1):104-8.

8. Dart R.C., Erdman A.R., Olson K.R., Christianson G., Manoguerra A.S., Chyka P.A., Caravati E.M., Wax P.M., Keyes D.C., Woolf A.D., Scharman E.J., Booze L.L., Troutman WG; American Association of Poison Control Centers. Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(1):1-18.

9. Gray T., Hoffman R., Bateman D., Intravenous paracetamol – an international perspective of toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2011 (49) : 150-152.

10. Abstracts of the EAPCCT XXV International Congress. Jan 2005 (43)6: 437-438.

11. Kerr F., Dawson A., Whyte I.M., Buckley N., Murray L., Graudins A., Chan B., Trudinger B., The Australasian Clinical Toxicology Investigators Collaboration randomized trial of different loading infusion rates of N-acetylcysteine. Ann Emerg Med.2005 Apr;45(4): 402-8.

12. Cassidy N., Tracey J.A., Drew S.A., Cardiac arrest following therapeutic administration of N-acetylcysteine for paracetamol overdose. Clin Toxicol(Phila). 2008 Nov;46(9): 921.

13. Craig D.G., Ford A.C., Hayes P.C., Simpson K.J., Systematic review: prognostic tests of paracetamol-induced acute liver failure. Aliment Pharmacol Ther. 2010 May;31(10):1064-76.

14. Porta R., Sánchez L., Nicolás M., García C., Martínez M., Lack of toxicity after paracetamol overdose in a extremely preterm neonate. Eur J Clin Pharmacol. 2012 May;68(5):901-2.

15. Dart R.C., Rumack B.H., Intravenous acetaminophen in the United States: iatrogenic dosing errors. Pediatrics. 2012 Feb;129(2):349-53.

16. Olsson E., Didner C., Management of intravenous paracetamol overdose. XXXIII International Congress of the European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) 28–31 May 2013, Copenhagen, Denmark. Clin Toxicol(Phila). 2013 Nov;51(4): 270.