Het serotoninesyndroom

Deze tekst is bedoeld voor professionelen. Het is mogelijk dat je niet alle gebruikte termen begrijpt.

Beschrijving 

Het serotoninesyndroom is een potentieel lethale medicamenteuze nevenwerking die het gevolg is van excessieve centrale en perifere serotonineactiviteit. Het komt zowel voor bij therapeutische dosissen als in het geval van een overdosis, maar gewoonlijk is het gevolg van een interactie van meer dan één pro-serotoninerg agens. De meerderheid van de gevallen treden op binnen de 24 uur en de meeste binnen 6 uur na het opstarten, veranderen of toevoegen, of zelfs weglaten van een medicament. Het serotoninesyndroom werd ook beschreven na te snel opstarten van een serotoninerg geneesmiddel nadat een ander was gestopt. Daarom wordt een (serotoninerg) geneesmiddelvrij interval van 1 à 2 weken (voor fluoxetine 5 weken) aangeraden, naargelang de halfwaardetijd.

Het syndroom presenteert zich als een triade van:

  • veranderingen in de mentale toestand (angst, agitatie, verwardheid, rusteloosheid, desoriëntatie, delirium, epilepsie, coma)

  • neuromusculaire symptomen (rigiditeit, tremor, nystagmus, myoclonieën, ataxie, hyperreflexie, hypertonie (vooral van de onderste ledematen))

  • autonome instabiliteit (hypertensie, hypotensie, tachycardie, tachypnee, hyperthermie, mydriasis, overvloedige transpiratie, diarree)

Nochtans is deze triade niet altijd aanwezig: in de klinische praktijk moet de combinatie van clonieën en hyperreflexie bij een patiënt die behandeld wordt met een serotoninerg agens (of agentia) een belletje doen rinkelen!

De meeste patiënten die het syndroom doormaakten werden behandeld met een MAO-inhibitor als antidepressivum, hetzij een SSRI (Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitor) en dit samen met minstens nog één ander serotoninerg geneesmiddel.

In een Franse studie die 125 patiënten met een serotoninesyndroom omvatte, werd vastgesteld dat 40 % van de patiënten het syndroom ontwikkelden tijdens een behandeling met één enkel serotoninerg agens, vooral met SSRI’s en venlafaxine, en dat dit bij 60 % het gevolg was van de interactie van medicamenten, vooral SSRI’s en tramadol. [1]

Pathofysiologie

Serotonine (5-hydroxytryptamine) is een neurotransmitter met een waaier van functies. Aangezien de bloed-hersenbarrière niet permeabel is voor serotonine is de synthese ervan zowel perifeer als centraal door decarboxylatie en hydroxylatie van het aminozuur tryptofaan. Zodra het gevormd is, wordt het gestockeerd of snel geïnactiveerd door monoamino-oxidase (MAO).

Serotonine is 1 van de 3 neurotransmitters die het meest frequent met depressieve symptomen worden geassocieerd, maar toch worden er in ons lichaam meer dan 7 subtypes van receptoren aangetroffen in verschillende andere orgaansystemen buiten het centraal zenuwstelsel.

Centraal ageert serotonine als een neurotransmitter die o.a. een rol speelt in onze gemoedstoestand, personaliteit, slaap, misselijkheid en braken, pijnperceptie, denken, seksuele gedragingen, hormoon- en temperatuurregulatie, affectief gedrag, waaktoestand, en voedselinname (appetijt). Perifeer beïnvloedt serotonine de intestinale en vasculair motoriek.

De juiste concentratie aan serotonine kan onze levenskwaliteit sterk ten goede komen, maar excessieve hoeveelheden brengen nefaste effecten teweeg, die zich manifesteren als het serotoninesyndroom. Het serotoninesyndroom kan zowel bij mensen als dieren voorkomen.

Er zijn vier belangrijke mechanismen te onderscheiden waardoor medicamenten het serotoninesyndroom kunnen veroorzaken:

  1. Verminderde afbraak van serotonine (bv. MAO-remmers en linezolid)

  2. Verminderde serotonineheropname (bv. Selectieve Serotonine Reuptake Inhibitoren (SSRI), Serotonine Noradrenaline Reuptake Inhibitoren (SNRI), tricyclische antidepressiva, amfetamines, cocaïne, MDMA, tramadol)

  3. Toegenomen vrijzetting van serotonine (bv. amfetamines, MDMA, lithium)

  4. Toename van de concentratie van serotonineprecursoren (bv. L-tryptofaan) 

Diagnose

De ernst van het klinisch beeld is zeer wisselend en het kan mild zijn met bijvoorbeeld alleen tremor en angst als symptomen waardoor de diagnose vaak wordt gemist. Het kan echter ook zeer ernstig zijn met  een beeld van  hyperthermie, rhabdomyolyse, nierinsufficiëntie, metabole acidose, gedissemineerde intravasculaire stolling, ademhalingsproblemen, epilepsie en coma. Een fatale afloop is meestal te wijten is aan een multi-orgaanfalen ten gevolge van (onvoldoende behandeling van) de hyperthermie.

Zowel Sternbach als Hunter stelden diagnostische criteria voor. Gebleken is dat bij het toepassen van de Sternbach-criteria ernstige gevallen over het hoofd gezien kunnen worden, vermits o.a. coma, epilepsieaanvallen, bloeddrukveranderingen en spierrigiditeit niet in deze criteria voorkomen. Hierop gaan we dus niet verder in. De Hunter-criteria zijn eenvoudig toe te passen en vertonen wel een goede sensitiviteit (84%) en specificiteit (97%).

Hunter-criteria:

Therapeutische dosis of overdosis van een serotinerg agens plus één van de volgende vijf criteria:

  1. Spontane clonieën

  2. Induceerbare clonieën EN agitatie OF transpiratie

  3. Oculaire clonieën EN agitatie OF transpiratie

  4. Tremor EN hyperreflexie

  5. Hypertonie EN temperatuur van meer dan 38 graden Celcius EN oculaire clonieën OF induceerbare clonieën

De differentieel diagnose moet gesteld worden met een ruime waaier aan klinische beelden, zoals o.a. maligne hyperthermie, anticholinergische toxiciteit, cerebrale infectieuze pathologie, delirium tremens, niet-convulsieve epilepsie, sympaticomimetische toxiciteit, stiff man syndrome.

De grootste uitdaging is de differentiële diagnose met het maligne neurolepticasyndroom.

 

Serotonine syndroom

Maligne neurolepticasyndroom

Onset

eerder abrupt dan geleidelijk

eerder geleidelijk dan abrupt

Verloop

vlot herstel

lange duur

Neuromusculaire symptomen

myoclonieën en tremor

diffuse rigiditeit

Reflexen

toegenomen

verminderd

Pupillen

mydriasis

normaal

Meest voorkomende geneesmiddelen als oorzaak van het serotoninesyndroom (niet-exhaustieve lijst):

Antidepressiva

MAO-A irreversible: Isocarboxazid, phenelzine

MAO-A reversible: Moclobemide

MAO-B: selegiline ,rasagiline

SNRI’s: duloxetine, venlafaxine

SSRI’s: citalopram, escitalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline

TCAs: amitriptyline,amoxapine, clomipramine, desipramine, dosulepine, doxepine,imipramine, nortriptyline, protriptyline

Andere: bupropion, lithium mianserine, mirtazapine, trazodone

 

Opiaten

buprenorphine, dextrometorphan, fentanyl, morphine, oxycodone, pentazocine, tramadol

 

Antimigraine agentia / triptanen (5-HT1 agonisten)

 

triptanen: almotriptan,  eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan

dihydro-ergotamine

Drugs met stimulerende werking

amphetamine, atomoxetine, cocaine, LSD, MDA, MDMA (“ecstasy”)

Geneesmiddelen gebruikt bij obesitas

sibutramine

 

Phytopharmaca en kruiden

Sint-Janskruid

Antibiotica

linezolid

Anti-emetica

ondansetron

Aminozuur

tryptofaan

 

Antivirale geneesmiddelen

ritonavir

 

Andere

dapoxetine,

olanzapine, methyleenblauw

 

LSD: lysergic acid diethylamide; MAO-A: monoamine oxidase A; MAO-B: monoamine oxidase B; MDA: methylenedioxyamphetamine; MDMA: 3,4-methylenedioxymethamphetamine; SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor; SS: serotonin syndrome; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor; TCA: tricyclicsch antidepressivum.


Behandeling

  • Hospitalisatie

  • Stoppen van de verantwoordelijke medicatie: de symptomen verdwijnen dan vaak binnen de 24 à 72 uur.

  • Monitoring van de nierfunctie, elektrolyten en creatine-kinase en vochtbalans

  • Agitatie: benzodiazepines (bv. diazepam). In geval van uitgesproken symptomen zijn een agressieve sedatie, intubatie en neuromusculaire paralyse vereist.

  • Convulsies: benzodiazepines (bv. diazepam, lorazepam , midazolam) en/of barbituraten.

  • Hypertensie refractair aan sedatie met benzodiazepines: kortwerkende agentia zoals esmolol of nitroglycerine. Langwerkende agentia zoals propranolol dienen vermeden te worden omdat in de context van de autonome dysfunctie hypertensie snel kan evolueren naar een uitgesproken hypotensie.

  • Hypotensie: Hydratatie intraveneus om de hypotensie en het vochtverlies ten gevolge van de hyperpyrexie op te vangen.

    Vasopressoren zoals noradrenaline of adrenaline. Vasopressoren met dopaminerge werking kunnen in theorie het serotoninesyndroom verergeren.

  • Hyperthermie: Intraveneus vocht, afkoeling, controle van de musculaire hyperreactiviteit d.m.v. benzodiazepines en paralytica zonder depolariserend effect.
  • Antagonist: Cyproheptadine is een antihistaminicum en serotonine-antagonist. Het kan gebruikt worden in geval van een kerntemperatuur hoger dan 38.5 graden Celsius of in geval van erge musculaire rigiditeit. Het bestaat enkel voor gebruik per os: toedienen via maagsonde (geplette comprimés of siroop).
    • Dosis voor de volwassene: initiële dosis van 12 mg, gevolgd door 2 mg om de 2 uur indien de patiënt symptomatisch blijft. Onderhoudsdosis: 8 mg om de 6u. Maximum 32 mg/24u.
    • Dosis voor kinderen: 0.25 mg/kg/dag verdeeld in toedieningen om de 6u, maximum 12 mg/dag.

In België is cyproheptadine niet meer gecommercialiseerd, maar het kan nog verkregen worden in Frankrijk.
Cyproheptadine zal de genezing niet versnellen, maar zorgt als symptomatische behandeling voor meer comfort (Strenght of evidence: catg C) .

  • Chloorpromazine is een 5-HT2A antagonist en dopamine-antagonist, maar deze zou hypotensie kunnen veroorzaken en de drempel voor convulsies kunnen verlagen. Extreme voorzichtigheid is hier dus geboden!                 

Literatuur

    1. Abadie D, Rousseau V, Logerot S, Cottin J, Montastruc JL, Montastruc F. Serotonin Syndrome: Analysis of Cases Registered in the French Pharmacovigilance Database. Journal of clinical psychopharmacology. 2015 Aug;35(4):382-8. PMID: 26082973

    2. BCFI-CBIP. Het serotoninesyndroom en het maligne neurolepticasyndroom. Folia Pharmacotherapeutica. 2008;35(2):10-11.

    3. BCFI-CBIP. Het serotoninesyndroom. Folia Pharmacotherapeutica. 2016;43(5):44-45.

    4. Boyer EW, Shannon M. The Serotonin Syndrome. The New England journal of medicine. 2005;352(11):1112-20. PMID: 15784664

    5. Dosi R, Ambaliya A, Joshi H, Patell R. Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome: a challenging clinical quandary. BMI Case Reports. 2014 Jun 23;2014. PMID 24957740

    6. Graudins A, Stearman A, Chan B. Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine. The Journal of emergency medicine. 1998;16(4):615-9. PMID: 9696181

    7. Heitmiller DR. Serotonin syndrome: a concise review of a toxic state. Rhode Island medical journal. 2014;97(6):33-5. PMID: 24905372

    8. Indrawirawan Y, McAlees T. Tramadol toxicity in a cat: case report and literature review of serotonin syndrome. Journal of feline medicine and surgery. 2014;16(7):572-578. PMID: 24966282

    9. Iqbal MM, Basil MJ, Kaplan J, Iqbal, MT. Overview of serotonin syndrome. Annals of clinical psychiatry. 2012;24(4):310-8. PMID 23145389

    10. Le syndrome sérotoninergique en bref. La revue Prescrire (Supplément: Guide Prescrire 2016 - interactions médicamenteuses). 2016;560.

    11. McDaniel WW. Serotonin syndrome: early management with cyproheptadine. The Annals of pharmacotherapy. 2001;35(7-8):870-3. PMID: 11485136

    12. MICROMEDEX(R), Healthcare Series Vol. 159, Truven Health Analytics Inc. [cited December 2016]

    13. Sokoro AA, Zivot J, Ariano RE. Neuroleptic malignant syndrome versus serotonin syndrome: the search for a diagnostic tool. The Annals of pharmacotherapy. 2011;45(9):e50. PMID 21878660

    14. Thanacoody R. Serotonin syndrome. Medicine. 2016;44(2):95-96. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2015.11.009

    15. Top WM, Gillman PK, de Langen CJ, Kooy A. Fatal methylene blue associated serotonin toxicity. The Netherlands Journal of Medicine. 2014;72(3):179-81. PMID: 24846936

    16. TOXBASE®, Online database of the UK National Poisons Information Service. [updated February 2015; cited December 2016].

    17. TOXINZ Poisons Information, National Poisons Centre, New Zealand. [cited December 2016]

    18. Van Der Mullen J, Vantroyen B. Een geagiteerde 82-jarige man. Tijdschrift voor Geneeskunde. 2016;72(12): 749-756. DOI :10.2143/TVG.72.12.2002137